Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Условия хранения

Срок годности

Источники информации

rxlist.com, 2024.

Фармакологическая группа

Характеристика

Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы.

Фебуксостат представляет собой негигроскопичный кристаллический порошок белого цвета, который легко растворим в диметилформамиде, растворим в диметилсульфоксиде, умеренно растворим в этаноле, мало растворим в метаноле и ацетонитриле и практически нерастворим в воде. Диапазон температуры плавления составляет от 205 до 208°C.

Молекулярная масса: 316,38 Да.

Фармакология

Механизм действия

Фебуксостат, ингибитор ксантиноксидазы, достигает своего терапевтического эффекта за счет снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Не ожидается, что в терапевтических концентрациях фебуксостат будет ингибировать другие ферменты, участвующие в синтезе и метаболизме пуринов и пиримидинов.

Фармакодинамика

Влияние на концентрацию мочевой кислоты и ксантинов

У здоровых добровольцев применение фебуксостата приводило к дозозависимому снижению среднего показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за 24 ч и повышению среднего показателя концентрации ксантинов в сыворотке крови за 24 ч. Кроме того, наблюдалось снижение показателя общей суточной экскреции мочевой кислоты с мочой. Также наблюдалось повышение показателя общей суточной экскреции ксантина с мочой. Процентное снижение среднего показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови за 24 ч составляло от 40 до 55% при уровнях экспозиции, достигаемых при приеме фебуксостата в дозах 40 и 80 мг/сут.

Влияние на процесс реполяризации сердца

Влияние фебуксостата на процесс реполяризации сердца, определяемый по интервалу QTc, оценивалось у здоровых добровольцев и пациентов с подагрой. Фебуксостат в дозе до 300 мг/сут (в 3,75 раза превышающей максимальную рекомендуемую суточную дозу) в равновесном состоянии не оказывал влияния на интервал QTc.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев показатели C max и AUC фебуксостата в плазме крови увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного приема в дозах от 10 мг (составляющей 0,25 от минимальной рекомендуемой дозы) до 120 мг (в 1,5 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу). При применении в терапевтических дозах каждые 24 ч кумуляции не происходит. Средний кажущийся терминальный T 1/2 фебуксостата из организма составляет примерно 5–8 ч. Фармакокинетические параметры фебуксостата для пациентов с гиперурикемией и подагрой, рассчитанные с помощью популяционного фармакокинетического анализа, были сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Всасывание

По оценкам, абсорбция меченного радиоактивным изотопом фебуксостата после перорального приема составляла не менее 49% (на основании показателей общей радиоактивности, выведенной с мочой). C max фебуксостата в плазме крови достигается через 1–1,5 ч после приема. После многократного перорального приема фебуксостата в дозах 40 и 80 мг 1 раз/сут показатели C max составляли приблизительно (1,6±0,6) (N=30) и (2,6±1,7) (N=227) мкг/мл соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата в виде таблеток не изучалась.

После многократного приема фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жира наблюдалось снижение показателей C max на 49% и AUC на 18%. Однако клинически значимого процентного изменения в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови не наблюдалось (58% при приеме с пищей по сравнению с 51% при приеме натощак). Таким образом, фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

Было показано, что при одновременном приеме антацидов, содержащих гидроксид магния и гидроксид алюминия, с однократной дозой фебуксостата 80 мг происходит задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 ч) и снижение показателей C max на 31% и AUC ∞ на 15%. Поскольку с действием фебуксостата была связана AUC , а не C max , наблюдаемое изменение показателей AUC не считается клинически значимым. Поэтому фебуксостат можно принимать независимо от приема антацида.

Распределение

Средний кажущийся V ss фебуксостата составлял приблизительно 50 л (CV ~40%). Связывание фебуксостата с белками плазмы крови составляет приблизительно 99,2% (в основном с альбумином) и является постоянным в диапазоне концентраций, достигаемых при приеме доз 40 и 80 мг.

Метаболизм

Фебуксостат интенсивно метаболизируется как путем конъюгации с участием УДФ-ГТ , включая UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 и UGT2B7, так и путем окисления с участием ферментов цитохрома P450, включая CYP1A2, CYP2C8 и CYP2C9 и ферменты, не относящиеся к семейству P450. Относительный вклад каждой изоформы фермента в метаболизм фебуксостата неясен. Окисление изобутиловой боковой цепи приводит к образованию четырех фармакологически активных гидроксиметаболитов, каждый из которых содержится в плазме крови человека в гораздо меньшем количестве, чем фебуксостат.

В моче и кале обнаруживаются ацилглюкуронидные метаболиты фебуксостата (~35% от дозы) и окислительные метаболиты 67M-1 (~10% от дозы), 67M-2 (~11% от дозы) и 67M-4, вторичный метаболит 67M-1 (~14% от дозы), которые, по-видимому, являются основными метаболитами фебуксостата in vivo .

Элиминация

Фебуксостат выводится как печеночным, так и почечным путем. После перорального приема меченого 14 C-фебуксостата в дозе 80 мг, приблизительно 49% дозы выводится с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида фебуксостата (30%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо выведения с мочой, приблизительно 45% дозы фебуксостата выводится с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида фебуксостата (1%), его известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), а также других неизвестных метаболитов (7%).

Средний кажущийся терминальный T 1/2 фебуксостата составляет примерно 5–8 ч.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. После многократного приема показатели C max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) были сходны с таковыми у молодых пациентов (от 18 до 40 лет). Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сопоставимым у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов ).

Почечная недостаточность. В ходе специального исследования I фазы по оценке фармакокинетических параметров фебуксостата после многократного приема в дозе 80 мг у здоровых пациентов (добровольцев) с нарушениями функции почек легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина 10–29 мл/мин) степени тяжести, показатели C max фебуксостата не изменялись по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина более 80 мл/мин). Показатели AUC и T 1/2 фебуксостата увеличивались у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, но показатели были сопоставимы между тремя группами пациентов с почечной недостаточностью. Средние показатели AUC фебуксостата были до 1,8 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Средние показатели C max и AUC для трех активных метаболитов увеличивались в 2 и 4 раза соответственно. Однако процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек было сопоставимо с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с нарушениями функции почек тяжелой степени).

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, после многократного приема фебуксостата в дозах 40 или 80 мг средние показатели расчитанного клиренса ( Cl/F ) фебуксостата у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью легкой (n=334), средней (n=232) или тяжелой (n=34) степени были снижены на 14, 34 и 48% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (n=89). Медиана соответствующих показателей AUC фебуксостата в равновесном состоянии у пациентов с почечной недостаточностью была увеличена на 18, 49 и 96% соответственно после приема фебуксостата в дозе 40 мг и на 7, 45 и 98% соответственно после приема фебуксостата в дозе 80 мг по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, фармакокинетический профиль фебуксостата не изучался.

Печеночная недостаточность. После многократного приема фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести наблюдалось увеличение показателей C max и AUC 24 (общего и несвязанного фебуксостата) в среднем на 20–30% в группах с печеночной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сопоставимо между группами пациентов с различным состоянием функции печени (62% в группе здоровых добровольцев, 49% в группе с печеночной недостаточностью легкой и 48% в группе с печеночной недостаточностью средней степени тяжести). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

Исследований фармакокинетического профиля фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени не проводились; у таких пациентов при применении фебуксостата следует соблюдать осторожность (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов ).

Пол. После многократного перорального приема фебуксостата показатели C max и AUC 24 были на 30% и 14% соответственно выше у пациентов женского пола по сравнению с таковыми у пациентов мужского пола. Однако показатели C max и AUC , скорректированные по массе тела, были сопоставимы между пациентами обоего пола. Кроме того, процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови было сходным для пациентов обоего пола. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Расовая принадлежность. Специальных исследований по оценке влияния расовой принадлежности на фармакокинетический профиль фебуксостата не проводилось.

Исследования лекарственного взаимодействия

Влияние фебуксостата на другие ЛС

ЛС, являющиеся субстратами ксантиноксидазы — азатиоприн, меркаптопурин и теофиллин. Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы. Результаты исследования лекарственного взаимодействия по оценке влияния фебуксостата на фармакокинетический профиль теофиллина (субстрата ксантиноксидазы) у здоровых добровольцев показали, что одновременное применение фебуксостата с теофиллином приводило приблизительно к 400-кратному увеличению количества выводимого с мочой 1-метилксантина, одного из основных метаболитов теофиллина. Поскольку долгосрочная безопасность воздействия 1-метилксантина на организм человека неизвестна, при одновременном применении фебуксостата с теофиллином следует соблюдать осторожность.

Было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата и азатиоприна (см. «Взаимодействие»). Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом вызывало повышение концентрации в плазме крови 6-меркаптопурина, метаболита азатиоприна, которое могло привести к возникновению токсичности.

Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с другими ЛС, которые метаболизируются ксантиноксидазой (например, меркаптопурином), не проводились.

Фебуксостат противопоказан пациентам, получающим лечение азатиоприном или меркаптопурином (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Азатиоприн и меркаптопурин метаболизируются по трем основным путям, один из которых опосредован ксантиноксидазой. Сообщалось, что при одновременном применении аллопуринола (ингибитора ксантиноксидазы) с азатиоприном или меркаптопурином наблюдалось значимое повышение их концентрации в плазме крови. Поскольку фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы, он может ингибировать опосредованный ксантиноксидазой метаболизм меркаптопурина, что приведет к повышению концентрации меркаптопурина в плазме крови и, как следствие, возникновению тяжелой токсичности.

ЛС, являющиеся субстратами P450. Результаты исследований in vitro показали, что фебуксостат не ингибирует ферменты P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4, а также не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Таким образом, фармакокинетическое взаимодействие между фебуксостатом и ЛС, метаболизируемыми этими ферментами CYP, маловероятно.

Влияние других ЛС на фебуксостат

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации и окисления с участием большого количества метаболизирующих ферментов. Относительный вклад каждой изоформы фермента неясен. В целом, лекарственного взаимодействия между фебуксостатом и ЛС, которое ингибирует или индуцирует одну конкретную изоформу фермента, не ожидается.

Исследования лекарственного взаимодействия in vivo

Азатиоприн. Одновременное применение фебуксостата и азатиоприна противопоказано. При одновременном приеме с фебуксостатом (в дозах 40 или 120 мг/сут) наблюдалось снижение показателей кажущегося клиренса меркаптопурина, субстрата ксантиноксидазы, на 83,2–83,8% после перорального приема однократной дозы азатиоприна, пролекарства 6-меркаптопурина. Каких-либо значимых различий в степени ингибирования метаболизма 6-меркаптопурина при применении фебуксостата в дозах 40 и 120 мг не наблюдалось.

Теофиллин. При одновременном применении с фебуксостатом коррекции дозы теофиллина не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с теофиллином приводило к повышению показателей C max и AUC теофиллина на 6% и 6,5% соответственно. Эти изменения не были признаны статистически значимыми. Однако в ходе исследования также было отмечено приблизительно 400-кратное увеличение количества выводимого с мочой 1-метилксантина (одного из основных метаболитов теофиллина) как результат ингибирования ксантиноксидазы фебуксостатом. Долгосрочная безопасность воздействия 1-метилксантина на организм человека не оценивалась. Это следует учитывать при принятии решения об одновременном применении фебуксостата и теофиллина.

Колхицин. При одновременном применении фебуксостата и колхицина коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 40 мг 1 раз/сут) с колхицином (в дозе 0,6 мг 2 раза/сут) приводило к повышению показателей C max и AUC 24 фебуксостата на 12% и 7% соответственно. Кроме того, одновременное применение колхицина (в дозе 0,6 мг 2 раза/сут) с фебуксостатом (в дозе 120 мг 1 раз/сут) приводило к изменению показателей C max или AUC колхицина менее чем на 11% как для утренней, так и для вечерней дозы. Эти изменения не были признаны клинически значимыми.

Напроксен. При одновременном применении фебуксостата и напроксена коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с напроксеном (в дозе 500 мг 2 раза/сут) приводило к повышению показателей C max и AUC фебуксостата на 28% и 40% соответственно. Эти изменения не были признаны клинически значимыми. Кроме того, не было отмечено значимых изменений показателей C max или AUC напроксена (менее 2%).

Индометацин. При одновременном применении фебуксостата и индометацина коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с индометацином (в дозе 50 мг 2 раза/сут) не приводило к каким-либо значимым изменениям показателей C max или AUC фебуксостата или индометацина (менее 7%).

Гидрохлоротиазид. При одновременном применении фебуксостата с гидрохлоротиазидом коррекции дозы не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг) с гидрохлоротиазидом (в дозе 50 мг) не приводило к каким-либо клинически значимым изменениям показателей C max или AUC фебуксостата (менее 4%), а концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови существенно не изменялась.

Варфарин. При одновременном применении с фебуксостатом коррекции дозы варфарина не требуется. Одновременное применение фебуксостата (в дозе 80 мг 1 раз/сут) с варфарином не оказывало влияния на фармакокинетический профиль варфарина у здоровых добровольцев. На показатели МНО и активность фактора свертывания крови VII одновременный прием с фебуксостатом также влияния не оказывал.

Дезипрамин. При одновременном применении ЛС, являющихся субстратами CYP2D6 (например, дезипрамина), с фебуксостатом коррекции дозы не требуется. Фебуксостат был признан слабым ингибитором CYP2D6 in vitro и in vivo . Одновременное применение фебуксостата (в дозе 120 мг 1 раз/сут) с дезипрамином (в дозе 25 мг) приводило к повышению показателей C max (на 16%) и AUC (на 22%) дезипрамина, что было связано со снижением на 17% метаболического соотношения 2-гидроксидезипрамина и дезипрамина (на основании показателей AUC).

Токсикологические данные, полученные на животных

Результаты исследования токсического действия фебуксостата на собаках породы бигль продолжительностью 12 мес показали отложение кристаллов ксантина и образование камней в почках при дозе 15 мг/кг (приблизительно в 4 раза превышающей МРДЧ , на основании показателей AUC). Аналогичный эффект образования камней наблюдался у крыс в ходе 6-месячного исследования вследствие отложения кристаллов ксантина при дозе фебуксостата 48 мг/кг (приблизительно в 31 и 40 раз превышающей МРДЧ для самцов и самок соответственно, на основании показателей AUC).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности продолжительностью 2 года были проведены на крысах линии F344 и мышах линии B6C3F1 . Увеличение частоты возникновения переходноклеточной папилломы и карциномы мочевого пузыря наблюдалось при применении фебуксостата в дозе 24 мг/кг (в 25 раз превышающей МРДЧ , на основании показателей AUC) и 18,75 мг/кг (в 12,5 раза превышающей МРДЧ , на основании показателей AUC) у самцов крыс и самок мышей соответственно. Новообразования в мочевом пузыре были вторичными по отношению к образованию камней в почках и мочевом пузыре.

Фебуксостат продемонстрировал наличие кластогенного потенциала in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций на клеточной линии фибробластов легкого китайского хомячка с метаболической активацией и без нее. Фебуксостат продемонстрировал отрицательные результаты в следующих тестах на генотоксичность: in vitro в тесте Эймса, in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах человека, на клеточной линии лимфомы мышей L5178Y , in vivo в микроядерном тесте на мышах и тесте внепланового синтеза ДНК на крысах.

Фебуксостат не оказывал влияния на фертильность и репродуктивную функцию самцов и самок крыс при введении в дозах до 48 мг/кг/сут (приблизительно в 31 и 40 раз для самцов и самок соответственно, превышающих МРДЧ на основании показателей AUC).

Клинические исследования

Целью антигиперурикемической терапии является достижение показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, который признан подходящим для лечения подагры.

Лечение гиперурикемии при подагре

Эффективность применения фебуксостата оценивали в ходе трех рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований среди пациентов с гиперурикемией и подагрой. Гиперурикемия определялась как исходный показатель концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови ≥8 мг/дл.

В исследовании 1 (NCT00430248) пациенты были рандомизированы в отношении приема фебуксостата в дозе 40 мг/сут, фебуксостата в дозе 80 мг/сут или аллопуринола (в дозе 300 мг/сут для пациентов с расчетным Cl креатинина ≥60 мл/мин или 200 мг/сут для пациентов с расчетным Cl креатинина ≥30 мл/мин и ≤59 мл/мин). Продолжительность исследования 1 составляла 6 мес.

В исследовании 2 (NCT00174915) пациенты были рандомизированы в отношении приема плацебо, фебуксостата в дозе 80 мг/сут, фебуксостата в дозе 120 мг/сут, фебуксостата в дозе 240 мг/сут или аллопуринола (в дозе 300 мг/сут для пациентов с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови ≤1,5 мг/дл или 100 мг/сут для пациентов с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови >1,5 мг/дл и ≤2 мг/дл). Продолжительность исследования 2 составляла 6 мес.

В исследовании 3 (NCT00102440) продолжительностью 1 год пациенты были рандомизированы в отношении приема фебуксостата в дозе 80 мг/сут, фебуксостата в дозе 120 мг/сут или аллопуринола в дозе 300 мг/сут. Пациенты, завершившие исследования 2 и 3, получали право на участие в долгосрочном дополнительном исследовании фазы 3, в ходе которого пациенты получали терапию фебуксостатом в течение более 3 лет.

В ходе всех трех исследований пациенты принимали напроксен в дозе 250 мг 2 раза/сут или колхицин в дозе 0,6 мг 1 или 2 раза/сут для профилактики острых приступов подагры. В исследовании 1 продолжительность профилактики составляла 6 мес, в исследованиях 2 и 3 — 8 нед.

Эффективность применения фебуксостата также оценивали в ходе 4-недельного исследования определения оптимальной дозы, в котором пациенты получали плацебо, фебуксостат в дозе 40 мг/сут, фебуксостат в дозе 80 мг/сут или фебуксостат в дозе 120 мг/сут. Пациенты, завершившие это исследование, получали право на участие в долгосрочном дополнительном исследовании, в ходе которого пациенты получали терапию фебуксостатом в течение 5 лет.

Пациенты, принимавшие участие в этих исследованиях, были репрезентативными для популяции пациентов, для которых предназначено применение фебуксостата.

В таблице 1 приведены общие демографические и исходные характеристики пациентов, принимавших участие в исследованиях.

Таблица 1

Демографические и исходные характеристики пациентов, принимавших участие в исследованиях 1, 2 и 3

Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите. Согласно данным заключительного визита, терапия фебуксостатом в дозе 80 мг превосходила терапию аллопуринолом в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл. По данным заключительного визита, терапия фебуксостатом в дозе 40 мг/сут, хотя и не превосходила терапию аллопуринолом, была эффективна в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл (см. таблицу 2).

Таблица 2

Процент пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите

* Рандомизация была сбалансирована между группами лечения, за исключением исследования 2, в котором в каждую из групп, получавших лечение препаратом с действующим веществом (активного лечения), было рандомизировано в 2 раза больше пациентов по сравнению с группой плацебо.

У 76% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг, снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до показателя менее 6 мг/дл было отмечено при визите на 2-й нед. Средний показатель концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови поддерживался на уровне 6 мг/дл или ниже на протяжении всего курса лечения у 83% из этих пациентов.

Во всех группах лечения меньшее количество пациентов с более высоким исходным уровнем уратов (солей мочевой кислоты) в сыворотке крови (≥10 мг/дл) и/или тофусов (отложений кристаллов мочевой кислоты в тканях) к заключительному визиту достигли целевого показателя снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до менее 6 мг/дл; однако более высокий процент пациентов достиг показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл при приеме фебуксостата в дозе 80 мг, по сравнению с таковым при приеме фебуксостата в дозе 40 мг или аллопуринола.

В ходе исследования 1 оценивали эффективность применения фебуксостата у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (т.е. исходный расчитанный Cl креатинина составлял менее 90 мл/мин). Результаты, полученные в этой подгруппе пациентов, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Процент пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл на заключительном визите среди пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести

*Пациенты с расчитанным Cl креатинина ≥30 мл/мин и ≤59 мл/мин, принимавшие аллопуринол (n=145), получали его дозу 200 мг/сут.

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности

Рандомизированное двойное слепое исследование сердечно-сосудистых исходов, контролируемое по аллопуринолу ( CARES, Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities ), было проведено для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений при применении фебуксостата (NCT01101035) . В ходе исследования сравнивали риск развития MACE ( Major Adverse Cardiac Events , серьезные сердечно-сосудистые события) между пациентами, получавшими терапию фебуксостатом (N=3098) и аллопуринолом (N=3092). Первичной конечной точкой исследования было время до возникновения первого случая MACE , определяемого как совокупный показатель наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации. Дизайн исследования был разработан таким образом, чтобы исключить заранее установленный предел риска в 1,3 для отношения рисков развития MACE . Независимый комитет в слепом режиме проводил оценку серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий в соответствии с заранее установленными критериями (экспертное заключение) для определения MACE . Это было исследование, управляемое исходами, и наблюдение пациентов проводилось до тех пор, пока не набралось достаточного количества событий с первичным исходом. Медиана продолжительности последующего наблюдения в исследовании составляла 2,6 года.

Пациенты, рандомизированные в отношении приема фебуксостата, в начале терапии получали дозу 40 мг 1 раз/сут, затем, если на 2-й нед концентрация мочевой кислоты была ≥6 мг/дл дозу увеличивали до 80 мг 1 раз/сут. Пациенты, рандомизированные в отношении приема аллопуринола, с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой степени тяжести (расчитанный Cl креатинина от ≥60 до <90 мл/мин) в начале терапии получали дозу 300 мг 1 раз/сут с последующим ежемесячным увеличением дозы на 100 мг/сут до достижения либо показателя концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл, либо дозы аллопуринола в 600 мг 1 раз/сут; пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (расчитанный Cl креатинина от ≥30 до <60 мл/мин) в начале терапии получали дозу 200 мг 1 раз/сут с последующим ежемесячным увеличением дозы на 100 мг/сут до достижения либо показателя концентрации мочевой кислоты <6 мг/дл, либо дозы аллопуринола в 400 мг 1 раз/сут.

Средний возраст пациентов составлял 65 лет (диапазон: от 44 до 93 лет). Большинство пациентов были мужского пола (84%) и европеоидами (69%). Подагра у пациентов была диагностирована примерно 12 лет назад, средний исходный показатель концентрации мочевой кислоты составлял 8,7 мг/дл, и 90% пациентов перенесли по крайней мере один острый приступ подагры за последний год. В анамнезе пациенты имели сердечно-сосудистые события, включая инфаркт миокарда (39%), госпитализацию в связи с развитием нестабильной стенокардии (28%), реваскуляризацию миокарда (37%) и инсульт (14%). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были АГ (92%), гиперлипидемия (87%), сахарный диабет (55%), сахарный диабет с микро- или макрососудистыми осложнениями (39%) и нарушение функции почек (92% с расчетным Cl креатинина 30–89 мл/мин). Применение ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний было сбалансировано между группами лечения. ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на исходном уровне включали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (70%), липидмодифицирующие ЛС (74%), ацетилсалициловую кислоту (62%), бета-блокаторы (59%), БКК (26%) и неаспириновые антитромбоцитарные ЛС (31%).

В таблице 4 представлены результаты исследования по показателям первичной комбинированной конечной точки MACE и ее отдельным компонентам. По показателям первичной комбинированной конечной точки группа лечения фебуксостатом имела не меньшую эффективность по сравнению с группой лечения аллопуринолом. Показатели развития нефатального инфаркта миокарда, инсульта и нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации, были сопоставимы. Показатель наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших фебуксостат (134 случая наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений; 1,5 на 100 пациенто-лет), был выше по сравнению с таковым у пациентов, принимавших аллопуринол (100 случаев наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений; 1,1 на 100 пациенто-лет). Внезапная сердечная смерть была наиболее частой причиной наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений в группе лечения фебуксостатом (83 случая из 3098; 2,7%) по сравнению с группой лечения аллопуринолом (56 случаев из 3092; 1,8%). Биологическое обоснование наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, связанной с применением фебуксостата, остается неясным.

Показатель наступление смерти по любой причине был выше в группе лечения фебуксостатом (243 случаев наступления смерти (7,8%); 2,6 на 100 пациенто-лет) по сравнению с таковым в группе лечения аллопуринолом (199 случаев наступления смерти (6,4%); 2,2 на 100 пациенто-лет) (отношение рисков: 1,22; 95% ДИ: 1,01; 1,47), что связано с более высокой частотой наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 4

Пациенты с MACE в исследовании CARES (исследование сердечно-сосудистых исходов у пациентов с подагрой)

Показания к применению

Фебуксостат — ингибитор ксантиноксидазы — показан для длительного лечения гиперурикемии у взрослых пациентов с подагрой, у которых наблюдается отсутствие адекватного ответа на максимально титрованную дозу аллопуринола, непереносимость аллопуринола или у которых проведение терапии аллопуринолом не рекомендуется.

Ограничения по применению

Фебуксостат не рекомендуется для лечения бессимптомной гиперурикемии.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Противопоказания

Фебуксостат противопоказан пациентам, получающим терапию азатиоприном или меркаптопурином (см. «Взаимодействие»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Обзор рисков. Имеющихся ограниченных данных по применению фебуксостата у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с применением ЛС риска неблагоприятных исходов внутриутробного развития эмбриона/плода. В ходе исследований эмбриофетального развития при пероральном введении фебуксостата беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, в 40 и 51 раз соответственно превышающих МРДЧ , каких-либо неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось. В ходе исследования пре- и постнатального развития при введении фебуксостата беременным крысам в период органогенеза и лактации в дозе, приблизительно в 11 раз превышающей МРДЧ , каких-либо неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось (см. Данные, полученные на животных ).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В исследованиях эмбриофетального развития, проведенных на беременных крысах, которые получали фебуксостат в период органогенеза с 7-го по 17-й день гестации, и беременных кроликах, которые получали фебуксостат в период органогенеза с 6-го по 18-й день гестации, фебуксостат не вызывал тератогенных эффектов и не оказывал влияния на развитие или выживаемость плода при воздействии доз, приблизительно в 40 и 51 раз соответственно превышающих МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральных дозах для самок до 48 мг/кг/сут).

В исследовании пре- и постнатального развития, проведенного на беременных крысах, которым фебуксостат вводили перорально с 7-го дня беременности по 20-й день лактации, фебуксостат не оказывал влияния на процесс родоразрешения и развитие потомства при дозе, приблизительно в 11 раз превышающей МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральной дозе для самок 12 мг/кг/сут). Однако повышенная смертность и снижение прироста массы тела новорожденного потомства наблюдались при дозе, оказывающей токсическое действие на самок, приблизительно в 40 раз превышающей МРДЧ (на основании показателей AUC при пероральной дозе для самок 48 мг/кг/сут).

Фебуксостат проникал через плацентарный барьер после перорального введения беременным крысам и обнаруживался в тканях плода.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии фебуксостата в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. Фебуксостат обнаруживается в молоке лактирующих крыс. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в фебуксостате и любыми потенциальными побочными эффектами фебуксостата или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Данные, полученные на животных . При пероральном введении фебуксостат обнаруживался в молоке лактирующих крыс в концентрации, приблизительно в 7 раз превышающей таковую в плазме крови.

Побочные действия

Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- смертность по причине сердечно-сосудистых осложнений;

- печеночные эффекты;

- тяжелые кожные реакции.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе клинических исследований фаз 2 и 3 в общей сложности 2757 пациентов с гиперурикемией и подагрой принимали фебуксостат в дозе 40 или 80 мг/сут. Терапию фебуксостатом в дозе 40 мг 559 пациентов получали в течение ≥6 мес. Терапию фебуксостатом в дозе 80 мг 1377 пациентов получали в течение ≥6 мес, 674 пациента — в течение ≥1 года и 515 пациентов — в течение ≥2 лет. В ходе исследования CARES фебуксостат в дозе 40 или 80 мг/сут принимали 3098 пациентов; из них 2155 пациентов получали лечение в течение ≥1 года и 1539 пациентов — в течение ≥2 лет (см. «Фармакология», Клинические исследования ).

Наиболее частые побочные эффекты. В ходе трех рандомизированных контролируемых клинических исследований (исследования 1, 2 и 3), продолжительность которых составляла от 6 до 12 мес, сообщения о возникновении следующих побочных эффектов, связанных с исследуемым ЛС, поступали от лечащего врача. В таблице 5 приведены побочные эффекты, о которых сообщалось с частотой не менее 1% в группах лечения фебуксостатом и по крайней мере на 0,5% чаще по сравнению с плацебо.

Таблица 5

Побочные эффекты, которые наблюдались у ≥1% пациентов, получавших терапию фебуксостатом, и по крайней мере на 0,5% чаще по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, в ходе контролируемых исследований

* Из пациентов, получавших терапию аллопуринолом, 10 пациентов принимали аллопуринол в дозе 100 мг, 145 — в дозе 200 мг и 1122 — в дозе 300 мг, в зависимости от степени тяжести почечной недостаточности.

Наиболее частым побочным эффектом, ставшим причиной прекращения терапии у 1,8% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 40 мг, 1,2% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг, и у 0,9% пациентов, принимавших аллопуринол, были нарушения функции печени.

Помимо побочных эффектов, перечисленных в таблице 5, более чем у 1% пациентов, принимавших фебуксостат, наблюдалось головокружение, хотя частота его возникновения не превышала таковую при приеме плацебо более чем на 0,5%.

В ходе исследования CARES нарушения функции печени и диарея наблюдались более чем у 1% пациентов, принимавших фебуксостат, но не более чем на 0,5% чаще, чем при приеме аллопуринола.

Менее частые побочные эффекты. В ходе клинических исследований следующие побочные эффекты наблюдались менее чем у 1% пациентов и более чем у 1 пациента, принимавшего фебуксостат в дозах от 40 до 240 мг. В этот список также включены побочные эффекты (наблюдавшиеся менее чем у 1% пациентов), связанные с системами органов, см. «Меры предосторожности».

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитоз/лейкопения, нейтропения, панцитопения, спленомегалия, тромбоцитопения.

Со стороны сердца: стенокардия, фибрилляция/трепетание предсердий, шумы в сердце, отклонения от нормы показателей ЭКГ , ощущение сердцебиения, синусовая брадикардия, тахикардия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: глухота, шум в ушах, вертиго.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения.

Со стороны ЖКТ: вздутие живота, абдоминальная боль, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, частый стул, гастрит, ГЭРБ , желудочно-кишечный дискомфорт, боль в деснах, гематемезис, гиперхлоргидрия, гематохезия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, панкреатит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль/дискомфорт в области грудной клетки, отеки, повышенная утомляемость, плохое самочувствие, нарушение походки, гриппоподобные симптомы, изменение массы тела, боль, жажда.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь/холецистит, стеатоз печени, гепатит, гепатомегалия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: опоясывающий герпес ( herpes zoster ).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: контузия.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия, снижение/повышение аппетита, дегидратация, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, снижение/повышение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артрит, тугоподвижность суставов, отечность суставов, мышечные спазмы/подергивания, мышечное напряжение/слабость, костно-мышечная боль/скованность, миалгия.

Со стороны нервной системы: изменение вкуса, нарушение равновесия, нарушение мозгового кровообращения, синдром Гийена-Барре, головная боль, гемипарез, гипестезия, гипосмия (снижение обоняния), лакунарный инфаркт, выраженная вялость, снижение умственной деятельности, мигрень, парестезия, сонливость, транзиторная ишемическая атака, тремор.

Со стороны психики: тревожное возбуждение, беспокойство, депрессия, бессонница, раздражительность, снижение либидо, повышенная возбудимость, панические атаки, изменение личности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, нефролитиаз, поллакиурия, протеинурия, поражение почек, почечная недостаточность, императивные позывы к мочеиспусканию, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной система и молочных желез: боль в молочных железах, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхит, кашель, одышка, носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носа, гиперсекреция околоносовых пазух, отек гортани, заложенность дыхательных путей, чихание, раздражение в горле, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, ангионевротический отек, дерматит, дермографизм, подкожный кровоподтек, экзема, изменение цвета волос, нарушение роста волос, гипергидроз, шелушение кожи, петехии, фоточувствительность, зуд, пурпура, изменение/потеря цвета кожи/нарушение пигментации, повреждения кожи, изменение запаха кожи, крапивница.

Со стороны сосудов: гиперемия, приливы жара, АГ, артериальная гипотензия.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение АЧТВ , уровня креатина, снижение уровня бикарбоната, повышенное содержания натрия, отклонения от нормы показателей ЭЭГ , повышение уровней глюкозы, Хс , триглицеридов, амилазы, повышенное содержание калия, повышение уровня ТТГ , снижение количества тромбоцитов, уровней гематокрита, Hb , повышение среднего объема эритроцитов, снижение количества эритроцитов, повышение уровней креатинина, мочевины крови, соотношения азот мочевины крови/креатинин, уровней КФК , ЩФ , ЛДГ , специфического антигена предстательной железы, повышение/снижение диуреза, снижение количества лимфоцитов, количества нейтрофилов, повышение/снижение количества лейкоцитов, отклонения от нормы показателей коагулограммы, повышение уровня ЛПНП , удлинение ПВ , наличие цилиндров в моче, положительный результат анализа мочи на лейкоциты и белок.

Данные пострегистрационного периода

О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения фебуксостата. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием фебуксостата.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, эозинофилия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом), желтуха, серьезные случаи отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, нарушения функции печени.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, анафилактическая реакция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Со стороны психики: психотическое поведение, включая агрессивные мысли.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: тубулоинтерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: генерализованная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, реакции гиперчувствительности со стороны кожи, многоформная эритема, лекарственноиндуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз.

Взаимодействие

ЛС, являющиеся субстратами ксантиноксидазы

Фебуксостат является ингибитором ксантиноксидазы. Согласно результатам исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев, фебуксостат изменял метаболизм теофиллина (субстрата ксантиноксидазы) у человека (см. «Фармакология»). Поэтому при одновременном применении фебуксостата с теофиллином следует соблюдать осторожность.

Результаты исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с азатиоприном, также метаболизирующимся ксантиноксидазой, показали повышение экспозиции 6-меркаптопурина, которое могло привести к возникновению токсичности (см. «Фармакология»).

Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с другими ЛС, которые метаболизируются ксантиноксидазой (например, меркаптопурином), не проводились.

Фебуксостат противопоказан пациентам, получающим лечение азатиоприном или меркаптопурином (см. «Противопоказания»).

Цитотоксические химиотерапевтические ЛС

Исследования лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиотерапевтическими ЛС не проводились. Данные о безопасности применения фебуксостата во время цитотоксической химиотерапии отсутствуют.

Исследования лекарственного взаимодействия in vivo

Согласно результатам исследований лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев, фебуксостат не имеет клинически значимых взаимодействий с колхицином, напроксеном, индометацином, гидрохлоротиазидом, варфарином или дезипрамином (см. «Фармакология»). Поэтому фебуксостат можно применять одновременно с этими ЛС.

Передозировка

В ходе исследования применения фебуксостата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг/сут в течение 7 дней признаков дозолимитирующей токсичности не наблюдалось. В ходе клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая передозировки фебуксостата.

Лечение: в случае передозировки у пациентов следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Способ применения и дозы

Перорально.

Рекомендуемая доза фебуксостата составляет 40 или 80 мг 1 раз/сут.

Рекомендуемая начальная доза фебуксостата составляет 40 мг 1 раз/сут.

Для пациентов, не достигших показателя концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл в течение 2 нед, рекомендуемая доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз/сут.

Фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи или антацидов (см. «Фармакология»).

Меры предосторожности

Смертность по причине сердечно-сосудистых осложнений

В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов среди пациентов с подагрой с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, получавших терапию фебуксостатом, наблюдалась более высокая частота наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с таковой среди пациентов, получавших терапию аллопуринолом. Внезапная сердечная смерть была наиболее частой причиной наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и составляла 2,7% в группе лечения фебуксостатом (83 случая из 3098) по сравнению с 1,8% в группе лечения аллопуринолом (56 случаев из 3092). Эффективность применения фебуксостата была сопоставима с таковой при применении аллопуринола в отношении развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или нестабильной стенокардии, требующей проведения неотложной коронарной реваскуляризации (см. «Фармакология», Клинические исследования ).

В связи с повышенным риском наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений фебуксостат следует применять только у пациентов, у которых наблюдается отсутствие адекватного ответа на максимально титрованную дозу аллопуринола, непереносимость аллопуринола или у которых проведение терапии аллопуринолом является нецелесообразным (см. «Показания»).

При принятии решения о назначении или продолжении терапии фебуксостатом следует оценивать риски и преимущества такой терапии. Следует рассмотреть возможность проведения профилактической терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Следует наблюдать пациентов на предмет развития сердечно-сосудистых событий. Необходимо проинформировать пациентов о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

Острые приступы подагры

После начала приема фебуксостата часто наблюдается увеличение количества случаев возникновения острых приступов подагры. Такое увеличение связано со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, что приводит к мобилизации уратов из тканевых отложений.

Для предотвращения возникновения острых приступов подагры после начала приема фебуксостата рекомендуется проведение одновременной профилактической терапии НПВС или колхицином.

Печеночные эффекты

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, у пациентов, принимавших фебуксостат. В ходе рандомизированных контролируемых исследований наблюдалось повышение уровня трансаминаз >3×ВГН (АСТ: 2%, 2% и АЛТ: 3%, 2% соответственно у пациентов, принимавших фебуксостат и аллопуринол). Не было отмечено зависимости доза-эффект для этих повышений уровня трансаминаз (см. «Фармакология»).

Перед началом терапии фебуксостатом следует провести лабораторное исследование биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ , ЩФ и общий билирубин) в качестве исходного уровня.

Лабораторное исследование биохимических показателей функции печени следует проводить незамедлительно у пациентов с симптомами, которые могут указывать на повреждение печени, включая повышенную утомляемость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темный цвет мочи или желтуху. При такой клинической картине, если у пациента наблюдаются отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (уровень АЛТ или АСТ >3×ВГН), терапию фебуксостатом следует временно прекратить до выяснения вероятной причины. Терапию фебуксостатом следует окончательно прекратить в случае, если подтвердится поражение печени при отсутствии какой-либо альтернативной этиологии.

Терапию фебуксостатом следует окончательно прекратить у пациентов с уровнем АЛТ или АСТ в сыворотке крови >3×ВГН, а уровень общего билирубина в сыворотке крови >2×ВГН при отсутствии какой-либо альтернативной этиологии, поскольку они подвержены риску тяжелого лекарственноиндуцированного поражения печени. У пациентов с меньшим повышением уровня АЛТ или билирубина в сыворотке крови и при наличии альтернативной вероятной причины терапию фебуксостатом можно продолжить под тщательным медицинским контролем.

Тяжелые кожные реакции

У пациентов, получающих терапию фебуксостатом, сообщалось о случаях возникновения тяжелых кожных реакций и реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, лекарственноиндуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и токсический эпидермальный некролиз. При подозрении на тяжелые кожные реакции терапию фебуксостатом следует прекратить. Многие из таких пациентов ранее сообщали о подобных кожных реакциях на аллопуринол. У таких пациентов терапию фебуксостатом следует проводить под тщательным медицинским контролем.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения фебуксостата у детей не установлены.

Пожилой возраст. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Из общего числа пациентов, принимавших участие в исследованиях 1, 2 и 3 (клинические исследования применения фебуксостата для лечения подагры) (см. Клинические исследования ), 16% были в возрасте 65 лет и старше, а 4% — в возрасте 75 лет и старше. При проведении сравнительного анализа показателей пациентов разных возрастных групп клинически значимых различий в безопасности и эффективности выявлено не было, однако нельзя исключать повышенную восприимчивость среди пациентов пожилого возраста. После многократного перорального приема фебуксостата у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) показатели C max и AUC 24 были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (от 18 до 40 лет) (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) рекомендуемая доза фебуксостата ограничена 40 мг 1 раз/сут (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не проводились, поэтому у таких пациентов следует соблюдать осторожность (см. «Фармакология»).

Вторичная гиперурикемия

Исследования у пациентов с вторичной гиперурикемией (включая реципиентов трансплантата органов) не проводились; фебуксостат не рекомендуется применять у пациентов, у которых скорость образования уратов значительно повышена (например, при злокачественных заболеваниях и их лечении, синдроме Леша-Нихена). В редких случаях концентрация ксантина в моче может повыситься настолько, что может произойти его отложение в мочевыводящих путях.